药审改革一周年：解绑研发与生产 一家企业即省5亿

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[临床研究是目前我国创新药物研发的主要瓶颈。挑战集中在临床试验的质量不均衡和数量少，以及高水平临床试验机构的资源短缺。同时，我国临床科学发展的整体水平相对落后，在疾病机制和转化医学的深入研究方面与领先国家还有很大差距]

药品审批制度改革一年后，成效已经开始显现。随着市场化授权持有者制度的实施和仿制药一致性评价制度的实施，中国的制药领域正在悄然发生变化。所有这些改革的最终目标是提高中药的质量。

一家申请试点项目的生物制品企业估计，一旦实施mah系统，将为公司节省约5亿元的建设成本，预计产品上市时间可缩短3-4年。

“过去一年，中国医药(600056，BUY)行业的总体政策环境得到显著改善，mah试点等改革措施对医药行业产生了积极而深远的影响。中国医药产业创新势头良好，医药创新生态系统初步形成。”麦肯锡全球副总裁陈波在今年1月由盖茨基金会举办的“药物研发的整个生命周期”研讨会上说。

制药公司的春天即将到来

2016年12月23日，山东齐鲁制药有限公司研发的抗肿瘤新药吉非替尼片获得国家食品药品监督管理局批准，获得上市许可并持有文化号，成为中国首个mah试点品种。

2017年1月12日，国家食品药品监督管理局批准齐鲁制药(海南)有限公司生产的吉非替尼片、上海德赛诺生物医药有限公司生产的伊维林片和成都比特制药有限公司生产的富马酸替诺福韦酯片为国内首个成功仿制的药品，与原药品的质量和疗效基本一致。

2015年8月9日，国务院发布了《关于医药医疗器械审批制度改革的意见》(国发[2015]44号)，明确了提高审批质量、解决注册申请积压、鼓励新药研发、提高审批透明度、提高药品审批标准、推进仿制药质量一致性评价、加快创新药物审批等五大目标。

至此，我国医药医疗器械审批制度改革的帷幕正式拉开。

“关于药物改革的第44号文件的发表是生物医学行业的一个跨时代的改革意见。围绕质量主线，重点推进新产品(推进药品上市持有者制度改革)、存量(仿制药一致性评价)和基础改革(强化临床试验标准)。企业在欢呼，春天来了。”今年1月，上海市食品药品监督管理局副局长陈耀水在接受国家食品药品监督管理局媒体代表团采访时表示。

医学创新布局的三个层次

2016年10月，麦肯锡发布了《构建可持续的中药创新生态系统》报告，称:“中国制药行业仍以仿制药生产为主。近十年来，医药行业以年均15%以上的速度快速增长，主要是由于人们生活水平的提高而释放出的健康需求和医疗保险覆盖面，而不是产业结构的升级。如果我们不能在未来10年内调整医药产业结构，建立创新型产业链，中国医药产业的发展将后劲不足。”

为了改变生物医药产业的现状，中国需要规划三个层次的医药创新:原始创新、渐进创新和精益模仿。

“原始创新仍然是世界上最困难的，它需要许多基础知识的支持，而中国仍然有许多缺点。针对已知目标的后续研发也不容易。与前两者相比，仿制药的一致性评价相对容易，但对中国来说仍然是一个巨大的挑战，因为它需要在一定程度上提高药品质量。”中国外商投资企业协会医药研发产业委员会科学与药品认证部高级主任颜辉说。

促进仿制药的一致性评价

目前，中国有187，000个药品批准文号，其中121，000种化学药品中有96%是仿制药。精益仿制无疑是提高中药质量的最快捷径。

“与原始研究药物相比，仿制药价格低廉，深受消费者欢迎。然而，在中国，药物批准仅受“质量标准”控制，没有生物等效性验证。也就是说，大多数仿制药只有相同的化学成分，临床疗效是否等同无法保证，导致大量“合格无效药物”占据了仿制药的主体。中国生产的仿制药基本上没有得到国际认可。”一位制药业专家曾告诉第一财经记者。

国务院研究室综合司巡视员范碧在《中国药品监管体制改革研究报告》中提到，大量存在质量安全风险的仿制药、中成药甚至假冒伪劣药品通过地方保护、商业贿赂、虚假广告等不正当手段进入正规渠道，包括进入国家基本药物目录和医疗保险报销目录。为了中标，一些产品的价格低于成本，药品质量得不到保证。然而，疗效确切、经过严格科学验证的药物，如果不适应制药业的“潜规则”，就难以推广应用。因此，出现了“劣药驱逐良药”的现象，浪费了大量的医疗费用。

2016年3月5日，国务院办公厅在《关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中指出，289个国家基本药物目录中的仿制药应在2018年底前完成一致性评价，需要进行一致性评价。临床有效性试验和特殊情况品种应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不得重新登记。社保部门将对通过一致性评价的药品品种给予适当的医疗保险支付支持，医疗机构在临床实践中应优先购买和选择。如果有3家以上生产企业通过了同一品种药品的一致性评价，卫生计生部门在药品集中采购中不再选择未通过一致性评价的品种。

“上海是仿制药数量最多的地区之一，国有企业承担了三分之二的任务。在首批289个品种中，上海涉及204个品种和685个批准文号。目前，已有461家批准文号和47家生产企业开展了仿制药一致性评价。”姚晨·沃特说道。

上海医药(601607，BUY)执行董事兼总裁左敏介绍，除了对基本药物目录中的产品进行一致性评价外，其他重点品种应根据市场容量、毛利率等因素进行优先排序，统筹规划，分批确立，分步实施。其中，38种产品未列入清单，11种产品供不应求，4种产品同时在美国被宣布为非专利药品。

为了应对改革，江苏省也相继出台了相关措施。“改革文件下发后，我们组织了相关培训，承办了国家药品监督管理局组织的第二次仿制药质量与疗效一致性培训班，培训了800多人，并进行一次性进口审批。目前，已处理了493项一次性进口批准，平均完成时间为15个工作日。在国家要求的289项基本药物一致性评价中，江苏省118家药品生产企业共有181个品种，共有1121个药品批准文号。其中，60家企业、99个品种、约200个药品批准文号进行了评价研究。对于目录以外的品种，有129个药品批准文号已经过评估和研究。”江苏省食品药品监督管理局药品注册处处长王宗民说。

临床试验机构短缺

在促进仿制药的一致性评估方面也存在困难。水说，目前的第一座山是产品注册，另一个是临床试验机构短缺。“上海有44家临床机构，但只有一半能够进行生物等效性研究。上海医药集团与八家三甲医院签署协议，以确保临床试验研究的进展。”此外，上海还加强了专业评价和验证队伍，实施了科学监管，新成立了上海市药品评价和验证中心，同时做好了准备。

杨紫茳制药的刘秀霞告诉CBN，杨紫茳制药有24个品种被列入基本药物名单，其中13个已经开始评估仿制药的一致性。目前，涉及34个品种。

“发生的费用超过3000万元，每个项目约500万元。由于临床资源的短缺，临床研究的价格猛涨。对于一些具有特殊性质的品种，临床单位承担的意愿较弱。我希望能从政策上给予支持，尽快出台缓解临床资源短缺的配套政策，合理调节临床费用。”刘秀霞说道。

目前，我国仅有约500家医疗机构具备相应资质，但临床试验是一致性评价不可避免的一步。

“临床研究是现阶段我国创新药物研发的主要瓶颈。挑战集中在临床试验质量参差不齐、高水平临床试验机构数量少、资源紧张。同时，我国临床科学发展的整体水平相对落后，在疾病机制和转化医学的深入研究方面与领先国家存在较大差距。”陈波说。

“确实存在临床试验机构不足的问题。一家医院一年要做10~20个品种，因为临床试验需要每天抽血和给药，而且程序很麻烦。不过，中国已经扩大了可以进行测试的新临床医疗机构的名单。”上述制药业专家表示。

毒品R&D和生产不再“捆绑在一起”

在促进仿制药一致性评估的同时，国家食品药品监督管理局引入了mah系统，研究人员心中的一块石头落地了。

Mah制度是国际上普遍实行的药品管理制度，通常是指药品研发机构、科研人员、药品生产企业和其他具有制药技术的主体通过申请并取得药品经营许可证批准文件，对药品的整个生命周期质量承担主要责任的制度。

在mah系统引入之前，中国的许多新药开发商要么建造自己的制药厂，要么出售自己的成果。

"科学研究机构和研究人员有更多的选择，不仅仅是出售年轻作物."中国科学院院士、上海药物研究所学术委员会主任丁健说，mah系统试点后，R&D人员的积极性明显提高。同时，国内科研成果产出量大的上海医药研究院与企业的合作模式也更加丰富。

“我们的发展模式与众不同。R&D正在进行合作，如与上海药物研究所、中国科学院和无锡制药平台的合作。整个研究进行得非常顺利。两年前，我的心是不切实际的，也就是说，怎么处理这件作品。Mah是为创新型企业量身定制的。把握源头创新，通过合作有效完成生产等后续环节。”华菱制药科技(上海)有限公司总经理陈力在接受哥伦比亚广播公司采访时表示。

在鼎医药创始人兼首席执行官杜莹在接受采访时表示，mah使企业能够将精力和资源投入到临床和临床前研究中。同时，它也节约了大量的土地资源。如果为每种药物建立一个工厂，生产将是不饱和的。

mah各环节的详细职责

2015年之前，中国药品批准文号仅发放给持有《药品生产许可证》的生产企业。随着我国市场经济体制的逐步完善，医药行业的创新研发能力不断增强。随着公众对安全、有效和可获得的药物的需求日益增加，这种“约束系统”注册管理的弊端日益突出。

Mah试点使药品研发和生产不再受“束缚”，中国药品生产进入了“委托”时代，这与欧美、日本等发达地区的普遍做法是一致的。作为试点城市之一，上海首次制定了上海实施方案，同时发布了相关政策解读和服务指南，优化了受理流程，强化了企业服务。此外，按照国际惯例，引入社会第三方，建立了政府专项资金加保险赔偿的全新风险救助模式。

“上海作为试点城市，在2012年推广了该系统，并率先在全国发布实施意见和服务指南。”据姚晨水务介绍，上海已经建立了中国第一个风险救助基金+保险体系，张江管委会投入5000万元进行风险救助，鼓励大家参与试点，企业参与试点可获得40%的保险补贴。与此同时，创新药物初始检验联盟成立。为创新型R&D企业和跨国企业搭建一个平台，并推动它们合作开展试点项目。目前，已有9家申请者、13家委托生产企业和15个品种被配对进行试点。

“目前，上海已收到25份参与试点的申请材料，涉及15个品种，其中6个品种是具有自主知识产权的创新药物。”上海市食品药品监督管理局局长严祖强表示，根据一家申请试点的生物制品企业的测算，mah一旦实施，将为公司节省约5亿元的工厂建设成本，预计产品上市时间可缩短3-4年。

对于药物开发者来说，mah有另一个含义。在mah之前，许多药物的科学研究成果需要代表他人进行处理，这导致了不断的争议。“我们也和加工企业发生了纠纷，因为一批货物打破了冷链，导致他们认为货物不能报废，我们要求赔偿。这一问题仍未解决。”无锡制药生物技术有限公司首席技术官陈智胜在接受采访时说。

王宗敏说:“完善mah制度，需要对药品上市后的安全问题进行责任划分，落实企业的主体责任，明确各个环节的主体。受委托企业要对生产环节中的问题负责，流通环节中的流通企业要负责、明确。下一步是生成相关的模板，声明不应该是盲目的。上市后，监管体系应进行相应改革。”